Ortaklanmamış elektronları nedeniyle oldukça kararsız bir yapı gösteren serbest radikallerin biyolojik yapılarda meydana getirdiği oksitleyici hasarlar, özellikle kardiyovasküler (kalp veya kan damarlarının) bozukluklar ve kanser gibi birçok hastalığa neden olmaktadır. Serbest radikaller elektriksel olarak yüklü olup, hücre membranı içinden geçerek vücuttaki nükleik asitler, proteinler ve enzimler ile reaksiyona girer ve yıkım oluştururlar (Salem, 2005).
Çeşitli mekanizmalar ile antioksidan özellik gösteren çörek otunun etkin bileşeni timokinonun süperoksit radikal anyonu ve hidroksil radikallerini içeren birçok reaktif oksijen türlerinin süpürücüsü olduğu (Badary ve ark., 2003) ve 5-hidroksieikozatetraenoik asit ile 5-lipoksijenaz sentezini inhibe ettiği bildirilmektedir (El-Dakhakhny ve ark 2002). DOX ile indüklenen nefropatide ise timokinonun lipid peroksidasyonunu engelleyerek antioksidan özellik gösterdiği ve nefropatiyi baskıladığı bildirilmektedir (Badary ve ark 2000). Timokinon ve sentetik tertbutilhidroquinon (TBHQ)’un kuvvetli antioksidan ve prooksidan etkileri olduğu ve her ikisi de konsantrasyona bağlı olarak demire bağlı mikrozomal lipid peroksidasyonunu inhibe ettiği belirtilirken, timokinonun süperoksit anyon süpürücü olarak TBHQ’dan daha aktif olduğu gösterilmiştir (Badary ve ark 2003).
Farelerde yapılan çalışmada koroner, serebral ve periferal damar hastalıklarında risk oluşturan hiperhomosisteinemiye karşı timokinonun koruma sağladığı (El-Saleh ve ark 2004) aynı zamanda timokinonun çörek otu tohumundaki diğer bileşenlerden daha yüksek antioksidan aktivite gösterdiği bildirilmektedir (Bourgou ve ark 2010). Farelerde N- nitro-L-arjinin metil esterleri (L-NAME) ile nitrik oksidin kronik inhibisyonundan sonra verilen timokinonun glutatyon (GSH) düzeyini artırırken enzimatik ve nonenzimatik sistemlerdeki süperoksit radikallerin in vitro sentezini inhibe (engellediği) ettiği ve bu antioksidan aktivitesi hipertansiyon ve renal hasara karşı korumada umut verici bir bileşik olduğu belirtilmektedir (Khattab ve Nagi 2007).
Farelerde civa klorür tarafından indüklenen renal oksidatif hasarın önlenmesinde timokinonun apoptozis ve proliferatif reaksiyonları azalttığı ve timokinonun inorganik civa intoksikasyonunun sebep olduğu akut renal (böbrek) yetmezliğin korunmasında klinik önemi olduğu bildirilmektedir (Fouda ve ark 2008). Streptozotosin (STZ) ile diyabet oluşturulan farelerde kalp ve beyindeki oksidatif stres araştırılmış ve diyabetlilerde glutatyon-S-transferaz (GST), glutatyon (GSH) ve katalaz (CAT)’daki belirgin azalma ile oksidatif stresin oluştuğu, bu düşük düzeylerin hem çörek otu yağı hem de timokinon verilmesi ile iyileştirildiği belirtilmektedir (Hamdy ve Taha 2009).
Kolon içine % 3 asetik asit enjekte ederek kolit oluşturulan farelerde timokinonun tam bir koruyucu etki gösterdiği, bu koruyucu etkinin kısmen antioksidan etkisinden kaynaklandığı bildirilmektedir (Mahgoub 2003). Farelerde etanol ile indüklenen akut gastritte timokinon verilmesinin ülser indeksini ile malondialdehit (MDA) seviyesini azalttığı ve GSH sentezini artırdığı belirtilmekte ve timokinonun gastroprotektif etkinliğinin kısmen antioksidan özelliğine bağlı olduğu ortaya konmaktadır (Arslan ve ark 2005).
En dış orbitallerinde en az bir ortaklanmamış elektronu bulunan atom, atom grubu veya moleküllere serbest radikaller denir. Serbest radikaller, söz konusu ortaklanmamış elektronları nedeniyle oldukça kararsız bir yapı gösterirler ve lipid, protein veya karbonhidrat gibi moleküllerle, hücre hasarına sebep olacak şekilde, etkileşerek kararlı yapı kazanmak isterler. Hücrelerdeki koruma mekanizmaları da serbest radikal oluşumuna yol açar.
Anti-oksidanlar, radikal oluşumunu önleme, tetikleri biyokimyasal reaksiyonları engelleme, oluşan radikalleri ortamdan uzaklaştırma, hasar gören molekülleri onarma ve temizleme gibi radikallere karşı meydana gelmiş mekanizmalardır. Yapılan pek çok çalışma ile çörek otunun etkin bileşeni timokinonun farklı mekanizmalarla antioksidan etkileri olduğu bildirilmiştir.
Örneğin, El-Dakhakhny ve arkadaşları tarafından 2002 yılında yapılan çalışmada timokinonun 5-hidroksieikosa-tetraenoik asit gibi 5-lipooksigenaz ürünlerinin oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu moleküller, kolon kanseri hücrelerinin yaşayabilmesi için gereklidir. Timokinonun süperoksit radikal anyonu ve hidroksil radikalleri de dahil olmak üzere çeşitli oksijen türleri üzerinde radikal temizleyici etkisi olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak, timokinon, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve glutatyon peroksidaz gibi hepatik antioksidan enzimlerde kayda değer bir azalmaya neden olur. Timokinon doksorubisin-indüklü hiperlipidemik nefropatiden muzdarip farelerde, demire bağımlı mikrozomal lipid perksidasyonunu etkin bir şekilde inhibe edebilmektedir.
Timokinonun, Deneysel Allerjik Ensefalomiyelit’ten muzdarip dişi Lewis farelerinde glutatyonu uyararak hücresel oksidatif stresi azalttığı görülmüştür.
Pekçok epidemiyolojik çalışmada antioksidanlarca zengin gıdaların tüketilmesiyle kanser riskinin azaltılabildiği gösterilmiştir. Yapılan deneysel ve klinik çalışmalarda oksidatif stresin farklı kanserlerin meydana gelmesi ve ilerlemesinde etkili olduğunu göstermektedir. Badary ve arkadaşları 1999 ve 2007 yıllarında timokinonun karsinojenezdeki potansiyel koruyucu etkisi üzerinde çalışmışlardır. Buna göre timokinon, lipid peroksidasyonu ve hücresel antioksidan çevreyi modüle ederek karsinojenez prosesini inhibe etmektedir.
İn vitro çalışmalar çörek otu tohumu ekstraktının yılan ve akrep zehirlerinin hemolitik aktivitelerini inhibe (engellediği) ettiği, eritrositleri hidrojen peroksitin sebep olduğu lipid peroksidasyonuna, protein degradasyonuna, deformasyon kaybına ve osmotik frajilitenin artmasına karşı koruduğu, gırtlak kanseri hücrelerini kortisol veya lipopolisakkaritler tarafından indüklenen apoptoza (programlanmış hücre ölümüne) karşı koruduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre, çörek otu tohumunu bileşenlerinin anti- oksidan özelliklerine bağlı olarak anti-toksik etki gösterdiği düşünülür. Nitekim pek çok in vitro çalışma bu hipotezi desteklemektedir. Ham çörek otu yağı ve fransiyonları (doğal lipidler, glikolipidler ve fosfolipidler), içerdikleri total çoklu doymamış yağ asitleri, sabunlaşmayanlar ve fosfolipidlere bağlı olarak radikal temizleyici etki göstermektedir.
Hepotoksisite ve nefrotoksisite, L-alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP), lipid peroksidaz (LPD) ve glutatyon (GSH) ve süperoksit dismutazı içeren antioksidan temizleme enzim sistemi gibi mediyatörlerin seviye ve aktivitelerindeki değişimlerle ilişkilidir. Çörek otunun anti-oksidan etkileri, tert- bütil hidroperoksit, karbon tetraklörür, doksorubisin, gentamisin, metiyonin, potasyum bromat, sisplatin, veya Schistosoma mansoni enfeksiyonu ile indüklenen farklı karaciğer ve böbrek toksisiteleri in vivo murin (fare) modelleri üzerinde araştırılmıştır. Söz konusu in vivo çalışmalarda elde edilen bulgular bir araya getirildiğinde çörek otu yağının, bileşenlerinin anti-oksidan özelliklerine bağlı olarak, anti-toksik aktivite gösterdiği ortaya çıkmaktadır.
Karbon tetraklörür enjeksiyonundan önce farelerin profilaktik olarak timokinonla muamele edilmesi, karbon tetraklörürün hepatoksisitesini yükselmiş serum enzim düzeylerini düşürmek ve hepatik glutatyon içeriğini belirgin düzeyde arttırmak yoluyla iyileştirmektedir. Farelerin başka uçucu yağlarla muamelesi söz konusu enzim ve glutatyon düzeylerinde değişiklik meydana getirmemiştir. Timokinonun farelerde doksorubisin ile indüklenmiş nefrotoksisite, kardiyotoksisite ve oksidatif stres üzerine etkisi gösterilmiştir. Buna göre timokinon nefrotik hiperlipidemi ve hiperproteinüri oluşumunu önler ve oksidatif stresin biyomarkerlerinin değerleri normale döner.
2009 yılında Girard-Lalancette ve arkadaşları tarafından reaktif oksijen türlerinin kullanışlı bir indikatörü olan DCFH-DA’yı kullanan hücre bazlı bir test geliştirilmiştir. Söz konusu test anti oksidan özelliklerinde tespitinde oldukça hassastır. Bourgou ve arkadaşları (2010) Tunus’taki çörek otu tohumlarının yağı üzerinde yaptıkları çalışmada çörek otu yağı ve etken maddesi timokinonun anti-oksidan özelliklerini söz konusu test ile ölçmüş ve çörek otu esansiyel yağının ROS üretimini belirgin biçimde inhibe (engellediğini) ettiğini tespit etmişlerdir.
Reaktif oksijen türlerinin (ROS), yaşlanmada ve yaşlanmaya bağlı hastalıkların çoğunda önemli bir etken olduğu düşünülmektedir. ROS inhibisyonu hücreleri oksidatif stresten korumaktadır. Çörek otu yağının temel etken bileşeni olan timokinonun diğer bileşenlerin aksine ex vivo ortamda yüksek antioksidan aktivite gösterdiği aynı çalışmada gösterilmiştir. IC50 bir biyokimyasal prosesi yarı yarıya inhibe eden madde miktarını belirtmek için kullanılan değerdir. Kuersetin bilinen bir antioksidandır ve bu çalışmada pozitif kontrol olarak kullanılmıştır
Çörek otu tohumları geleneksel tıpta yukarıda anlatılan anti-oksidan özelliklerine bağlı olarak kullanılagelmiştir. Çörek otu yağının ve aktif bileşenlerinin, rastlantısal olarak çevresel veya enfeksiyona bağlı faktörlerce veya anti-kanser ilaçlarca tetiklenen oksidatif stresin aracılık ettiği toksisiteyi azalttığı görülmektedir. Örneğin, kemoterapi, siklofosfamid ve diğer anti-kanser ilaçlar, anti- kanser terapi olarak veya kanser immünterapi ile kombinasyon halinde preklinik ve klinik çalışmalarda kullanılmaktadırlar. Kemoterapi, olgunlaşmamış granülositlerin oldukça genişlemesine ve büyük miktarda NO (nitrik oksit) ortaya çıkmasına sebep olur. Timokinonun kemoterapinin tetiklediği nitrik okside karşı oluşan immün cevabı baskılayıcı etkileri vardır. Buna göre kemoterapiyi takiben timokinon uygulanması uygun olacaktır.
Farelerde yapılan çalışmada koroner, serebral ve periferal damar hastalıklarında risk oluşturan hiperhomosisteinemiye karşı timokinonun koruma sağladığı (El-Saleh ve ark 2004) aynı zamanda timokinonun çörek otu tohumundaki diğer bileşenlerden daha yüksek antioksidan aktivite gösterdiği bildirilmektedir (Bourgou ve ark 2010). Farelerde N- nitro-L-arjinin metil esterleri (L-NAME) ile nitrik oksidin kronik inhibisyonundan sonra verilen timokinonun glutatyon (GSH) düzeyini artırırken enzimatik ve nonenzimatik sistemlerdeki süperoksit radikallerin in vitro sentezini inhibe (engellediği) ettiği ve bu antioksidan aktivitesi hipertansiyon ve renal hasara karşı korumada umut verici bir bileşik olduğu belirtilmektedir (Khattab ve Nagi 2007).
Farelerde civa klorür tarafından indüklenen renal oksidatif hasarın önlenmesinde timokinonun apoptozis ve proliferatif reaksiyonları azalttığı ve timokinonun inorganik civa intoksikasyonunun sebep olduğu akut renal (böbrek) yetmezliğin korunmasında klinik önemi olduğu bildirilmektedir (Fouda ve ark 2008). Streptozotosin (STZ) ile diyabet oluşturulan farelerde kalp ve beyindeki oksidatif stres araştırılmış ve diyabetlilerde glutatyon-S-transferaz (GST), glutatyon (GSH) ve katalaz (CAT)’daki belirgin azalma ile oksidatif stresin oluştuğu, bu düşük düzeylerin hem çörek otu yağı hem de timokinon verilmesi ile iyileştirildiği belirtilmektedir (Hamdy ve Taha 2009).
Kolon içine % 3 asetik asit enjekte ederek kolit oluşturulan farelerde timokinonun tam bir koruyucu etki gösterdiği, bu koruyucu etkinin kısmen antioksidan etkisinden kaynaklandığı bildirilmektedir (Mahgoub 2003). Farelerde etanol ile indüklenen akut gastritte timokinon verilmesinin ülser indeksini ile malondialdehit (MDA) seviyesini azalttığı ve GSH sentezini artırdığı belirtilmekte ve timokinonun gastroprotektif etkinliğinin kısmen antioksidan özelliğine bağlı olduğu ortaya konmaktadır (Arslan ve ark 2005).
En dış orbitallerinde en az bir ortaklanmamış elektronu bulunan atom, atom grubu veya moleküllere serbest radikaller denir. Serbest radikaller, söz konusu ortaklanmamış elektronları nedeniyle oldukça kararsız bir yapı gösterirler ve lipid, protein veya karbonhidrat gibi moleküllerle, hücre hasarına sebep olacak şekilde, etkileşerek kararlı yapı kazanmak isterler. Hücrelerdeki koruma mekanizmaları da serbest radikal oluşumuna yol açar.
Anti-oksidanlar, radikal oluşumunu önleme, tetikleri biyokimyasal reaksiyonları engelleme, oluşan radikalleri ortamdan uzaklaştırma, hasar gören molekülleri onarma ve temizleme gibi radikallere karşı meydana gelmiş mekanizmalardır. Yapılan pek çok çalışma ile çörek otunun etkin bileşeni timokinonun farklı mekanizmalarla antioksidan etkileri olduğu bildirilmiştir.
Örneğin, El-Dakhakhny ve arkadaşları tarafından 2002 yılında yapılan çalışmada timokinonun 5-hidroksieikosa-tetraenoik asit gibi 5-lipooksigenaz ürünlerinin oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu moleküller, kolon kanseri hücrelerinin yaşayabilmesi için gereklidir. Timokinonun süperoksit radikal anyonu ve hidroksil radikalleri de dahil olmak üzere çeşitli oksijen türleri üzerinde radikal temizleyici etkisi olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak, timokinon, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve glutatyon peroksidaz gibi hepatik antioksidan enzimlerde kayda değer bir azalmaya neden olur. Timokinon doksorubisin-indüklü hiperlipidemik nefropatiden muzdarip farelerde, demire bağımlı mikrozomal lipid perksidasyonunu etkin bir şekilde inhibe edebilmektedir.
Timokinonun, Deneysel Allerjik Ensefalomiyelit’ten muzdarip dişi Lewis farelerinde glutatyonu uyararak hücresel oksidatif stresi azalttığı görülmüştür.
Pekçok epidemiyolojik çalışmada antioksidanlarca zengin gıdaların tüketilmesiyle kanser riskinin azaltılabildiği gösterilmiştir. Yapılan deneysel ve klinik çalışmalarda oksidatif stresin farklı kanserlerin meydana gelmesi ve ilerlemesinde etkili olduğunu göstermektedir. Badary ve arkadaşları 1999 ve 2007 yıllarında timokinonun karsinojenezdeki potansiyel koruyucu etkisi üzerinde çalışmışlardır. Buna göre timokinon, lipid peroksidasyonu ve hücresel antioksidan çevreyi modüle ederek karsinojenez prosesini inhibe etmektedir.
İn vitro çalışmalar çörek otu tohumu ekstraktının yılan ve akrep zehirlerinin hemolitik aktivitelerini inhibe (engellediği) ettiği, eritrositleri hidrojen peroksitin sebep olduğu lipid peroksidasyonuna, protein degradasyonuna, deformasyon kaybına ve osmotik frajilitenin artmasına karşı koruduğu, gırtlak kanseri hücrelerini kortisol veya lipopolisakkaritler tarafından indüklenen apoptoza (programlanmış hücre ölümüne) karşı koruduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre, çörek otu tohumunu bileşenlerinin anti- oksidan özelliklerine bağlı olarak anti-toksik etki gösterdiği düşünülür. Nitekim pek çok in vitro çalışma bu hipotezi desteklemektedir. Ham çörek otu yağı ve fransiyonları (doğal lipidler, glikolipidler ve fosfolipidler), içerdikleri total çoklu doymamış yağ asitleri, sabunlaşmayanlar ve fosfolipidlere bağlı olarak radikal temizleyici etki göstermektedir.
Hepotoksisite ve nefrotoksisite, L-alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP), lipid peroksidaz (LPD) ve glutatyon (GSH) ve süperoksit dismutazı içeren antioksidan temizleme enzim sistemi gibi mediyatörlerin seviye ve aktivitelerindeki değişimlerle ilişkilidir. Çörek otunun anti-oksidan etkileri, tert- bütil hidroperoksit, karbon tetraklörür, doksorubisin, gentamisin, metiyonin, potasyum bromat, sisplatin, veya Schistosoma mansoni enfeksiyonu ile indüklenen farklı karaciğer ve böbrek toksisiteleri in vivo murin (fare) modelleri üzerinde araştırılmıştır. Söz konusu in vivo çalışmalarda elde edilen bulgular bir araya getirildiğinde çörek otu yağının, bileşenlerinin anti-oksidan özelliklerine bağlı olarak, anti-toksik aktivite gösterdiği ortaya çıkmaktadır.
Karbon tetraklörür enjeksiyonundan önce farelerin profilaktik olarak timokinonla muamele edilmesi, karbon tetraklörürün hepatoksisitesini yükselmiş serum enzim düzeylerini düşürmek ve hepatik glutatyon içeriğini belirgin düzeyde arttırmak yoluyla iyileştirmektedir. Farelerin başka uçucu yağlarla muamelesi söz konusu enzim ve glutatyon düzeylerinde değişiklik meydana getirmemiştir. Timokinonun farelerde doksorubisin ile indüklenmiş nefrotoksisite, kardiyotoksisite ve oksidatif stres üzerine etkisi gösterilmiştir. Buna göre timokinon nefrotik hiperlipidemi ve hiperproteinüri oluşumunu önler ve oksidatif stresin biyomarkerlerinin değerleri normale döner.
2009 yılında Girard-Lalancette ve arkadaşları tarafından reaktif oksijen türlerinin kullanışlı bir indikatörü olan DCFH-DA’yı kullanan hücre bazlı bir test geliştirilmiştir. Söz konusu test anti oksidan özelliklerinde tespitinde oldukça hassastır. Bourgou ve arkadaşları (2010) Tunus’taki çörek otu tohumlarının yağı üzerinde yaptıkları çalışmada çörek otu yağı ve etken maddesi timokinonun anti-oksidan özelliklerini söz konusu test ile ölçmüş ve çörek otu esansiyel yağının ROS üretimini belirgin biçimde inhibe (engellediğini) ettiğini tespit etmişlerdir.
Reaktif oksijen türlerinin (ROS), yaşlanmada ve yaşlanmaya bağlı hastalıkların çoğunda önemli bir etken olduğu düşünülmektedir. ROS inhibisyonu hücreleri oksidatif stresten korumaktadır. Çörek otu yağının temel etken bileşeni olan timokinonun diğer bileşenlerin aksine ex vivo ortamda yüksek antioksidan aktivite gösterdiği aynı çalışmada gösterilmiştir. IC50 bir biyokimyasal prosesi yarı yarıya inhibe eden madde miktarını belirtmek için kullanılan değerdir. Kuersetin bilinen bir antioksidandır ve bu çalışmada pozitif kontrol olarak kullanılmıştır
Çörek otu tohumları geleneksel tıpta yukarıda anlatılan anti-oksidan özelliklerine bağlı olarak kullanılagelmiştir. Çörek otu yağının ve aktif bileşenlerinin, rastlantısal olarak çevresel veya enfeksiyona bağlı faktörlerce veya anti-kanser ilaçlarca tetiklenen oksidatif stresin aracılık ettiği toksisiteyi azalttığı görülmektedir. Örneğin, kemoterapi, siklofosfamid ve diğer anti-kanser ilaçlar, anti- kanser terapi olarak veya kanser immünterapi ile kombinasyon halinde preklinik ve klinik çalışmalarda kullanılmaktadırlar. Kemoterapi, olgunlaşmamış granülositlerin oldukça genişlemesine ve büyük miktarda NO (nitrik oksit) ortaya çıkmasına sebep olur. Timokinonun kemoterapinin tetiklediği nitrik okside karşı oluşan immün cevabı baskılayıcı etkileri vardır. Buna göre kemoterapiyi takiben timokinon uygulanması uygun olacaktır.
Hiç yorum yok:
Lütfen soru sormadan önce, sorunuzu öncelikle arama kutusunu kullanarak araştırınız.