Çörek Otunun İmmünomodülatör (Bağışıklık Sistemine) Etkileri

Bağışıklık, patojen bulaşmış moleküler paternleri tanıyabilen doğal bağışıklık ve spesifik antijenleri tanıyabilen kazanılmış bağışıklık olmak üzere iki çeşide ayrılabilir.

Doğal bağışıklık, makrofajlar, doğal katil hücreler (natural killers), granülositler gibi spesifik olmayan hücreleri kapsarken; kazanılmış bağışıklık, antijen spefisifik antikor salgılayan B hücreleri aracılı salgısal bağışıklığı ve CD4+ (helper) CD8+ (sitolitik) T hücreleri aracılı hücresel bağışıklığı kapsamaktadır. CD4+ T helper hücreler immün cevabın düzenlenmesinden sorumluyken CD8+ T hücreleri enfeksiyon veya kanser içeren bölgelere litik (eritici, yıkıcı) etki gösteren öldürücü hücrelerdir. T hücrelerinin bu iki türü enfeksiyonların giderilmesi ve kanserin kontrol altına alınmasında kritik öneme sahip
hücrelerdir.

Çörek otu yağının ve çörek otunun etkin bileşeni timokinonun T hücrelerine ve immün yanıta aracılık eden öldürücü hücrelerin artışını sağladığı ve önemli immünomodülatör etki gösterdiği ifade edilmektedir (Salem 2005). İnflamasyonlu ve otoimmun hastalıklarının iyileştirilmesinde timokinonun makrofajlarda nitrik oksit (NO) üretimini azaltarak yararlı olabileceğini ortaya koymuştur. Timokinon, lipopolisakkarit (LPS) tarafından uyarılan makrofajların supernatantlarında nitrit üretimini azaltmış, periton makrofajlarındaki indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) protein düzeyini de konsantrasyona bağlı olarak düşürmüştür (El-Mahmoudy ve ark 2002).

Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarla çörek otunun immün yanıt üzerine etkileri olduğu saptanmıştır. Dört hafta boyunca çörek otu ile muamele edilen deneklerin büyük bir çoğunluğunda CD4 ve CD8 T hücreleri oranının %55 kadar, doğal katil hücrelerin ise %30 kadar arttığı Haq ve arkadaşlarının 1995 ve 1999 çalışmalarında gösterilmiştir.

Haq ve arkadaşları tarafından yapılan söz konusu çalışmalarda çörek otu tohumlarının ve tüm protein içeriklerinin immünomodülatör özellikleri in vitro araştırılmıştır.Tüm çörek otu tohumlarının ve çözünür fraksiyonlarının, farklı mitojenlere karşı insan periferik kanı mononüklear hücrelerinin yanıtı üzerine etkileri tetkik edilmiş ve bileşenlerin T hücre mütojenleri olan fitohemogglutinin (PHA) veya Konkanavalin-A (Con A)’ya karşı insan periferal kan mononüklear hücre yanıtında belirgin bir tetikleyici etki gözlenmemiştir. Buna karşın, çörek otu bileşenlerinin bir araya toplanmış allojenik hücrelere karşı mononüklear hücre cevabını tetiklediği bulunmuştur. Dahası, karışık lenfosit kültürlerinde çörek otunun saflaştırılmış dört farklı proteini tetikleyici etki göstermiştir. T hücrelerinin proliferasyonu üzerinde tetikleyici etki gösteren çörek otu yağının B hücreleri üzerinde tetikleyici etkiye sahip olmadığı Swamy ve Tan tarafından 2000 yılında yapılan çalışmada vurgulanmaktadır. Bu bulgulara göre çörek otu yağının ana bileşenleri T hücre aracılı hücresel bağışıklığı tetikleyici etki gösterirken diğer bileşenleri B hücre aracılı humoral bağışıklığı baskılamaktadır. Bulgular değerlendirildiğinde çörek otunun hücresel bağışıklığı tetikleyici etkisinin immün yanıtın doğasına bağlı olduğu sonucuna varılabilir.

In vitro çalışmaları destekler nitelikte in vivo çalışmalarda da çörek otu yağının T hücre bağışıklığı üzerine olan tetikleyici etkileri gözlenmiştir. Abuharfeil ve arkadaşları (2001) çörek otu tohumlarının sulu ekstraklarının dalak menşeili doğal katil hücre sayısını iki kat kadar arttırdığını ve bu doğal katil hücrelerin YAC-1 tümör hedeflerine karşı sitotoksisitelerinin (öldürme fonksiyonlarının) normal kontrol doğal katil hücrelerin sitotoksisitelerine nazaran daha fazla olduğunu tespit etmişlerdir.

Buna ek olarak Farahr ve arkadaşlarının 2004’teki çalışmaları çörek otu yağının oral yolla alımının makrofaj ve doğal katil hücre sayısını arttırarak bağışıklığa destek olduğunu göstermektedir. Farahr ve arkadaşları streptozotosin (STZ) indüklü diyabetik farelerin bir kısmına 6 hafta boyunca oral yolla çörek otu vermişler, kontrol grubuna vermemişler ve 6 hafta sonunda çörek otu verilmemiş diyabetik farelerle söz konusu farelerin periferik kanlarındaki makrofaj, lenfosit ve doğal katil hücre sayılarına bakmışlardır. Çörek otu, T hücre fonksiyonunun yaşa bağlı olarak azalması üzerinde de iyileştirici etki göstermektedir. Çörek otunun gıdalarla tüketimi yaşlılarda diyetle alınan lipidlerin toplam miktarını ve tipini değiştirerek immün yanıtı arttırmaktadır (Hummel , 1993).

Çörek otu yağı, n-6 PUFA a-linoleik asit (18:3n-6) ve n-3 PUFA a-linoleik asit (18:3n-3) ve stearidonik asit (18:4n-3) yağ asitleri bakımından zengindir (Laakso &Voutilainen, 1996). Çörek otu tohumlarının yağ asidi kompozisyonu günlük diyetle alınması önerilen omega-3 ve omega-6 yağ asitlerini kapsamaktadır (Yehuda & Carasso, 1993).

Wu ve arkadaşları (1999) yaptıkları çalışmada çörek otu yağını diyetleriyle alan sağlıklı yaşlı kişilerin immün cevabının geliştiğini ve bu durumun T hücreleri aktivasyonuyla bağlantılı faktörlerdeki değişiklikler aracılığıyla gerçekleştiğini bulmuşlardır. Gecikmiş tip aşırı duyarlılık (hipersensitivite) deri testleri, hücre aracılı immün fonksiyonun tespitinde geniş kullanıma sahiptir ve gecikmiş tip aşırı duyarlılığın azalması, mobidite ve mortalitedeki artışla bağlantılıdır. Christou ve arkadaşlarının 1989 tarihli çalışmalarına göre çörek otu yağı, ön ilaveli ölçümler veya plasebo grubu ile kıyaslandığında gecikmiş tip aşırı duyarlılık testi uygulanmasından 24 saat sonra spesifik antijenlere (organizma için yabancı olan tüm moleküller) yanıt olarak endürasyon çapını (savunma tepkisini) belirgin bir şekilde arttırmaktadır.

T hücre aracılı immün yanıt üzerindeki arttırıcı etkilerinin yanısıra çörek otu bileşenlerinin B hücre aracılı bağışıklık üzerine azaltıcı etkisi olduğunu gösteren in vitro çalışmalardan daha önce bahsedilmişti. Islam ve arkadaşlarının 2004 tarihli çalışmaları in vivo ortamda da bahsi geçen hipotezi destekler niteliktedir. Söz konusu çalışmada çörek otu uçucu yağının, tifoid TH antijeni aşılanmış farelerdeki antijen spesifik yanıtları üzerine etkileri araştırılmıştır. Kontrol grubu ile kıyaslandığında, çörek otu yağı verilen farelerin tifoid aşılamaya yanıt olarak antikor üretimlerinin yaklaşık iki kat azaldığı görülmüştür. İn vivo ve in vitro çalışmalar göstermektedir ki çörek otu bileşenleri hücresel bağışıklığı tetikler ve arttırırken humoral bağışıklığı baskılamaktadır. İleride yapılacak çalışmalarla bu hipotez doğrulanmalı ve her iki etkiye sebep olan çörek otu bileşenleri tanımlanmalıdır. Buna bağlı olarak çörek otunun immünomodülatör etkileri hastalığa aracılık eden immün yanıtın doğası göz önünde bulundurularak ölçülmelidir. Çünkü prostaglandinler (PGE) , lökotrien B4 (LTB4) ve oksidatif stres medyatörleri , lenfosit proliferasyonunu düşürücü etki gösterir (Shapiro ve ark., 1993; Meydani ve ark., 1990). Bununla beraber çörek otu yağı bu medyatörlerin üretimini azaltmaktadır ve tüm bunlar çörek otu yağının hücre aracılı bağışıklığı arttırıcı etkilerinin kısmen de olsa anti inflamatuvar etkileri ile bağlantılı olduğunu akla getirmektedir (Salem , 2005).

Sitokinlerin nitelikleri ve nicelikleri bağışıklığın başlatılması ve sonlandırılmasında kritik öneme sahiptir. CD4 T helper hücreler aktive olduktan sonra ya IL-2, IL-12, IFN-g ve TNF-a salgılayan TH1-tip hücrelere veya IL-4,IL-5, IL-10 ve IL-13 salgılayan TH2-tip hücrelere farklılaşırlar. TH1 ve TH2 sitokinleri arasındaki denge inflamatuar yanıtın hücresel veya humoral yanıta karşı yöneliminde kritiktir. TH1/TH2 oranına etkileyecek herhangi bir faktör yanıtın sonucunu da etkileyecektir (Lucey ve ark., 1996).

Çörek otu sulu ekstraktının makrofajlar üzerindeki immünomodülatör etkileri 2010 yılında Majdalawieh ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada araştırılmıştır. BALB/c farelerinin makrofajları kör sölüsyonda, LPS’de, IFN ’da, LPS ve IFN ’nın kombinasyonunda ve çörek otu sulu ekstraktının LPS ve/ya IFN varlığında dört farklı dozunda (1 , 10 , 50 , 100 g/mL) kültüre alınmıştır. Kültüre alınmış makrofajların NaNO2 üretimleri Griess testi le ölçülmüştür. Çalışma sonunda makrofajların kör solüsyonla, LPS ile, IFN ile ve LPS-IFN kombinasyonu ile muamele edildiklerine sırasıyla 6 , 9 , 40 ve 100 M NaNO2 ürettikleri bulunmuştur. Sadece IFN ile muamele edilen makrofajlarla kıyaslandığında çörek otu sulu ekstraktının doza bağımlı NO üretimi inhibisyonunu tetiklediği dikkati çekmektedir ki 50 g/mL ve 100 g/mL’deki söz konusu inhibisyonun istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur (sırasıyla P=0.012 ve P=0.002). Bunun yanısıra araştırıcılar çörek otu sulu ekstraktının hem LPS hem de IFN varlığındaki NO üretimini de istatistiksel anlamlı olarak belirgin bir şekilde inhibe ettiği bulgularına ulaşmışlardır.

Sitokinler; mikrop ve diğer antijenlere karşı yanıtta salgılanan ve immün ve inflamatuvar reaksiyonları düzenleyen polipeptid moleküllerdir. Haq ve arkadaşları (1995) çörek otu tohumu proteinlerinin sitokin üretimi üzerine etkilerini araştırdıklarında, söz konusu proteinlerin allojenik hücrelerin varlığında da yokluğunda da lenfosit kültürlerindeki IL-3 ve IL-1 üretimi arttırdığını tespit etmişlerdir. Buna karşın aynı koşullar altında kültüre alındıklarında, çörek otu tohumlarının veya herhangi çözünür fraksiyonlarının IL-2 ve IL-4 üretimi üzerine hiçbir etkisi tespit edilmemiştir. Haq ve arkadaşlarının 1999 tarihli çalışmalarında aktiflenmemiş veya mitojenle aktiflenmiş periferik kan mononüklear hücreleri tarafından TNF-a üretimi üzerine çörek otu ve fraksiyonlanmış proteinlerinin tetikleyici etkisinden bahsedilmiştir. Çörek otunun sitokin üretimi üzerine etkisinin tohumun doğasına ve içeriğinin miktarına bağlı olduğu gibi sitokinlerin doğasına da bağlı olduğu açıktır.

Majdalawieh ve arkadaşları (2010) çörek otunun TH1 ve TH2 üzerindeki immünomodülatör etkilerini araştırmışlardır. Buna göre araştırıcılar spelositlerden IL4 ve IL10 (TH2 sitokinler) ve IFN (TH1 sitokin) sekresyonlarını kör solüsyon, LPS varlığı, ConA varlığı ve ConA varlığında ve yokluğunda çörek otu sulu ekstraktının dört farklı dozunda (1 , 10 , 50 ve 100 g/mL) ölçmüşlerdir. Çalışma sonucunda çörek otu sulu ekstraktının düşük dozlarının belirgin bir etkisi saptanmazken TH2 sitokinler üzerinde çörek otunun 50 g/mL ve 100 g/mL dozlarında istatistiksel anlamlı artış gözlenmiştir. Diğer yandan ConA bulunmayan ortamda splenositlerde TH1 sekresyonu olmadığı dikkat çekerken ConA bulunan ortamda çörek otu sulu ekstraktının artan dozlarında istatistiksel anlamlı düşüş sağladığı görülmüştür. Buna göre çörek otu sulu ekstraktı doza bağımlı olarak IL4 ve IL10 (TH2 sitokinler) sitokinlerinin salınımını stimüle ederken IFN ’nın (TH1 sitokin) sekresyonunu inhibe etmektedir. Bulgulara bağlı olarak Nigella sativa’nın immün cevanım TH1/TH2 dengesini düzenleyebildiği sonucuna varılabilir.

Fonksiyonel immün yanıt doğal ve kazanılmış bağışıklık arasındaki etkileşime bağımlıdır. Bağışıklığın bu iki kolu arasındaki bağlantıyı sağlayan aracılar ise dentritik hücrelerdir. Dentritik hücreler antijenlerin T hücrelerine yönlendirilmesi ve sunulmasına en etkili elemanlar oldukları ve patojenik T hücre popülasyonlarının aktivasyon ve/ya regülasyonunda kritik rol oynadıkları Manfredi ve arkadaşlarının 2005 tarihli çalışmalarında vurgulanmıştır. Olgunlaşmamış dentritik hücreler efektör T hücre cevaplarının aktivasyonunu baskılayan düzenleyici T hücrelerin gelişimini teşvik ederken olgun dentritik hücreler , IL-12 ve TNF-a’ları üzerinden, efektör T hücrelerin gelişimini teşvik etmektedir (Akbari & Umetsu , 2005). Pek çok anti inflamatuar ilaç etkilerini dentritik hücre fonksiyonlarının modülasyonu üzerinden gösterir. Estradiol hormonu doğal bir antiinflamatuardır ve ilaç olarak kullanılmaktadır.

Salem ve arkadaşları 2000 ve 2004 yıllarında yaptıkları çalışmalarda doğal estradiolun T hücre aracılı bağışıklık üzerindeki anti-inflamatuar etkilerini gözlemlemişlerdir. Buna göre estradiolün T hücre aracılı bağışıklık üzerindeki anti-inflamatuar etkileri estradiol ile muamele edilen farelerde dentritik hücrelerin antijene hassas T hücrelerinin optimal proliferasyonunu arttırmakta yetersiz kalışına bağlıdır. EAE merkezi sinir sistemini etkileyen bir hastalık olan beyin inflamasyonunun hayvan modelidir. EAE genel olarak T hücre aracılı otoimmün hastalıkların bir prototipidir. 5-aminoimidazol-4karboksimid ribonükleozid, yeni geliştirilmiş sentetik bir anti-inflamatuar ilaçtır. Söz konusu ilaç deneysel otoimmün ensefalomiyolit inflamasyon modeli üzerindeki etki etmekte ve bu etki dentritik hücreler ile T hücreleri çapraz konuşumunun direk inhibisyonu aracılığı ile gerçekleşmektedir (Nath ve ark., 2005).

Dentritik hücrelerin fonksiyonel durumunun modülasyonu immün yanıtın nitelik ve niceliğini etkiler. Çörek otunun anti-inflamatuar etkilerine aracılık eden potansiyel mekanizma dentritik hücrelerin fonksiyonlarının modülasyonudur. Çörek otu ve ürünlerinin dentritik hücrelerin fenotipleri, sitokin üretmeleri ve fonksiyonları üzerine olan etkileri hem in vitro hem de in vivo çalışmalarla aydınlatılmalıdır. Çörek otunun immunomodülatör etkilerinin daha iyi anlaşılması daha etkin immünoterapötik uygulamaların yolunu açacağından önemlidir (Salem , 2005).


Hiç yorum yok:

Yorum Gönder

Lütfen soru sormadan önce, sorunuzu öncelikle arama kutusunu kullanarak araştırınız. Güzel yorumlarınız içinde teşekkürler.

Yorum Kutusu